清華大學邢新會教授團隊設計“一石二鳥”潰瘍性結腸炎口服靶向納米療法
清華新聞網(wǎng)8月8日電 潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis, UC)是一種病因復雜的慢性非特異性腸道炎性疾病。該疾病治愈困難、復發(fā)率高且具有較高的癌變風險，嚴重危及人類健康，同時也給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。現(xiàn)階段臨床尚無針對UC的特效治療藥物，而長期、頻繁地使用傳統(tǒng)的抗炎與免疫抑制劑來應對UC病癥，則顯著提升了機會性感染、惡性腫瘤、自身免疫和肝毒性等嚴重并發(fā)癥的發(fā)病風險。因此，設計并研制新的UC治療藥物以及治療策略具備重大的應用前景與社會價值。
近日，清華大學深圳國際研究生院邢新會教授團隊重點探索UC特異性口服靶向納米治療方法，設計了一種核殼結構的納米藥物OPNs@LMWH。這種納米藥物表現(xiàn)出了優(yōu)異的靶向作用和治療效果，通過定位結腸炎癥部位和調控氧化還原穩(wěn)態(tài)，可達到“一石二鳥”的UC治療設計目的。
研究團隊針對炎癥細胞在UC病變部位的運輸和浸潤現(xiàn)象，提出了一種基于整合素αM靶向和活性氧(Reactive oxygen species, ROS)清除的設計思路。團隊首先合成了一種基于苯硼酸酯和ε-聚賴氨酸偶聯(lián)形成的氧化敏感型高分子材料OsEPL，并將OsEPL通過納米沉淀法制備成納米粒子OPNs。該設計有效保證了產(chǎn)物OsEPL的結構明確性以及ROS清除活性。隨后團隊采用逐層自組裝技術將低分子量肝素(Low molecular weight heparin, LMWH)結合至OPNs表面形成核殼結構納米粒子OPNs@LMWH，借助肝素-整合素αM相互作用機制實現(xiàn)了對炎性細胞遷移和浸潤的靶向(圖1)。
基于流式細胞術、免疫熒光染色以及小動物活體成像等手段獲得的體內(nèi)外實驗結果表明，OPNs@LMWH具有更突出的免疫細胞攝取效率以及在結腸炎小鼠結腸中更長的滯留時間。其在結腸炎癥病灶中的富集效率對比OPNs實現(xiàn)了2倍提升，且在健康結腸組織部位無長時間滯留。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)OPNs@LMWH能夠更深入地進入到炎性細胞浸潤嚴重的腸粘膜下層，證明其與炎性細胞遷移、積聚和浸潤間的密切關系(圖2)。
研究團隊發(fā)現(xiàn)OPNs@LMWH可顯著降低巨噬細胞的胞內(nèi)ROS水平和促炎細胞因子分泌水平，在緩解結腸炎方面表現(xiàn)出卓越的治療效果。經(jīng)口給予UC小鼠模型OPNs@LMWH治療后，結腸炎小鼠的外周血和結腸固有層中促炎細胞因子的水平顯著降低，結腸粘膜下層氧化應激水平下降，JAK-STAT3信號通路的激活也得到了明顯抑制(圖3)。
該研究為UC治療研究提供了新思路，證明了結合肝素-整合素αM互作以及氧化還原穩(wěn)態(tài)調節(jié)的“一石二鳥”策略的可觀應用前景。
7月15日，研究成果以“實現(xiàn)靶向腸道整合素并調節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)的用于治療UC的‘一石二鳥’口服納米療法”(“Two-Birds-One-Stone” Oral Nanotherapeutic Designed to Target Intestinal Integrins and Regulate Redox Homeostasis for UC Treatment)為題發(fā)表在《科學·進展》(Science Advances)期刊上。
邢新會，清華大學化工系助理研究員王怡和清華大學深圳國際研究生院副教授張燦陽為該論文的共同通訊作者，清華大學化工系2022級博士生黃龍為論文第一作者。該研究得到科技部重點研發(fā)計劃、深圳市醫(yī)學研究專項資金和國家自然科學基金委項目的大力支持。
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